X-Men Evolution не следует канонам оригинального X-Men; у него своя независимая сюжетная история. Если первые сезоны были нацелены на детскую аудиторию, то последующие сезоны "эволюционировали", став более жеским, разчинаным на аудиторию постарше.
Изменения грядут. Новая эра в развитии человечества началась. Это эра Детей Атома, хомо-супириорс - людей, обладающих странными и фантастическими способностями из-за своего измененного генетического кода. Многие из этих мутантов считают, что должны править миром, и что конфликт между ними и людьми неотвратим. Ненавидимые обществом, которое они все же поклялись защищать человечество от других мутантов и от них самих.
И именно в этом сериале впервые появился замечательный персонаж - Х23, перекочевавший потом в оригинальные комиксы.

Всё начинается с обычного дня в институте Ксавьера. Необычное событие только одно - Росомаха собрался оставить школу. Но всего за несколько минут до его ухода институт сострясает мощный взрыв. Никто не пострадал, но особняк был разрушен, а Профессор Икс и Джина Грей бесследно исчезли...

Прошёл год. Команда Людей Икс распалась, а мутантам становится всё тяжелее жить - организация ДРМ (Дивизия Реакции на Мутантов) открыла на них безжалостную охоту. Когда Росомаха вытаскивает из огня девочку, вскоре после этого люди из ДРМ похищают всю её семью только за то, что те отказались выдать им своего спасителя. Надеясь освободить их (и других пленённых ДРМ мутантов), Росомаха находит Зверя, который всё это время исследовал причины того самого взрыва. Их рискованное предприятие им удаётся, но для борьбы с возросшей силой ДРМ Росомаха решает вновь собрать Людей Икс. Айсберг, Призрачная Кошка и Кузнец возвращаются в команду сразу. Ангел и Колосс по своим причинам отказываются вернуться, Шельма, всё ещё злящаяся на Логана за его уход, присоединяется к Братству Мутантов, а Ночной Змей и вовсе куда-то пропал. Эмма Фрост, женщина-телепат, предлагает найти с помощью "Церебро" Профессора Икс, прося взамен место в команде. Ей удаётся найти Чарльза Ксавьера (узнав об этом, в команду возвращается и Циклоп) в коматозном состоянии в Дженоше, основанном Магнето городе-государстве для мутантов. Вернув его оттуда в восстановленый особняк (без боя с Магнето не обошлось), Люди Икс получают от него телепатическое сообщение. Профессор, как выяснилось, пролежит в коме ещё 20 лет, и сейчас в будущем он, очнувшийся от неё, связывается с ними, чтобы предупредить их о великой опасности. В будущем, где он очутился, Люди Икс так и не собрались вместе, были перебиты один за другим, и миром теперь правят роботы-стражи. Профессор поручает Росомахе возглавить Людей Икс, чтобы под его началом команда осталась единой, и будущее, которое Ксавьер увидел, никогда не произошло...