События игры происходят между четвёртой и пятой частями. Главными героями игры становятся Крис Редфилд и Джилл Валентайн.
Город Террагригия (итал. «Серая Земля») был основан на искусственном острове в Средиземном море в течение одиннадцати лет. В своё время этот «плавающий город» был одним из главных туристических мест, предназначенных для «Королевы Зенобии» Круиз Лайнс, круизной линии, работающей вокруг Италии. Террагригия также был первым городом, способным содержать своё население только с помощью солнечной энергии, что дало ему звание самого экологически чистого города из всех существующих. В 2004 году био-террористическая организация «Il Veltro», которая была против данной разработки, начала атаку на город, используя «Б. О.О» (Био органическое оружие). В ответ Федеральная био-террористическая комиссия (ФБК), чтобы держать ситуацию под контролем, послала своих агентов, включая Джессику и Паркера. После уничтожения террористов, город был объявлен биологически опасным. Всех его жителей эвакуировали, а город был изолирован в радиусе ста миль. Данный инцидент теперь помнят как «Паника Террагригии», который является самым мрачным примером атаки с использованием био-оружия с чёрного рынка.
В 2005 году «Il Veltro» объявляется вновь, угрожая заразить одну пятую часть океанов Земли вирусом «Т-Abbys» (рус. Т-Пропасть), морским вирусом, полученным из смертоносного Т-вируса. В качестве демонстрации, террористы угнали лайнер «Королева Зенобия» и устроили вспышку вируса на борту судна. Руководство BSAA отправило Криса Редфилда и Джессику Шероэт, чтобы понять действия террористов, однако связь с агентами прервалась. Тогда на их поиск отправляют ещё двух агентов — Джилл Валентайн и Паркера Лукиэни. Агентам дают координаты последнего контакта с пропавшими — лайнер «Королева Зенобия».