Началось всё с того, что 9 июля 1998 года местная газета Raccoon city, The Raccoon Times, опубликовала статью об участившихся случаях исчезновения людей. Обнаруживались всё новые и новые трупы, которые были ужасно изуродованы. Но убийц всё не удавалось найти, поэтому к этому делу привлекли специальный отряд S.T.A.R.S.. 23 июля было принято решение отправить в Арклейские леса команду "Bravo". Она высаживается в низинах и пропадает. Для поисков команды "Bravo" была выслана команда "Alfa". В эту команду входят два главных героя игры, за которых вам предстоит играть. Также в эту команду входят: Альберт Вескер - капитан, Бэрри Бертон - специалист по оружию, Джозеф Фрост - специалист по транспортным средствам, Брэд Викерс - пилот вертолёта. Найти челнов отряда "Bravo" им не удается, в лесу находится только помятый вертолет. Команда получает задание прочесать местность.
Команда осторожно осматривает территорию. Всё, казалось бы, хорошо, но вдруг Джозеф находит пистолет, с держащейся за рукоятку обгрызанной окровавленной рукой человека. Все в панике, и вдруг на них выбегает собака. Перекинув взгляд с обглоданной руки на собаку непонятного цвета, несущуюся на них с диким рычанием, группа сразу начинает бежать в глубь леса к вертолету. Джозефу не повезло, и собака все же догнала его, закусав до смерти. Неожиданно в воздухе появляется их вертолет. Пути назад нет. Увидев за деревьями особнячок Крис направляется в его сторону, попутно отстреливая собаку. Команда следует за ним. Дверь оказывается не запертой. Тут то и начинается самое интересное.

События игры происходят в конце сентября 1998 года, спустя два месяца после событий первого Resident Evil, в среднезападном американском городе Раккун-сити. В результате утечки Т-вируса, новейшего биологического оружия, тайно разрабатываемого фармацевтической корпорацией Umbrella, практически все жители города превратились в зомби. Два главных героя, новичок-полицейский Леон Скотт Кеннеди, прибывший в город на свой первый рабочий день и студентка колледжа Клэр Редфилд, приехавшая в Раккун-сити на поиски своего брата Криса, с которым она не может связаться, встречаются, но тут же расстаются, попав в автомобильную аварию. Оба договариваются встретиться в полицейском участке, где они планируют найти укрытие от мутировавших жителей города. Там они узнают, что большая часть полицейских либо погибла, либо превратилась в зомби, а Крис покинул город, направившись по следам зловещей корпорации в Европу. Не видя более никаких причин оставаться в городе, Леон и Клэр решают разделиться, чтобы отыскать возможных выживших и покинуть город. В ходе поисков путей для эвакуации из города, Клэр встречает маленькую девочку по имени Шерри, которую преследует неизвестное чудовище. Леон встречает некую Аду Вонг, которая ищет своего друга Джона, сотрудника корпорации.

События в игре начинаются 28 сентября 1998 года. Главное действующее лицо, член полицейского отряда «S.T.A.R.S.» Джилл Валентайн пытается покинуть охваченный пожарами и наводнённый зомби город Раккун-сити. Джилл направляется к месту своей бывшей работы — полицейскому управлению и встречает там своего коллегу, — пилота «S.T.A.R.S.» Брэда Викерса. На её глазах Викерс погибает от рук страшного чудовища Немезиды, творения корпорации Umbrella. В Umbrella полагают, что полицейским из «S.T.A.R.S.» известна правда о деятельности корпорации в Арклейских горах и для устранения свидетелей Umbrella отрядила чудовище-мутанта Немезиду. Затем Джилл встречает солдат службы по противодействию биологическому заражению корпорации («U.B.C.S.») — Карлоса Оливьеру, Михаила Викторовича и Николая Зиновьева. Вместе с ними Джилл покидает опасный район на трамвае; по пути Николай пропадает, Михаил жертвует собой ради остальных, а Джилл и Карлос терпят крушение. Трамвай разбивается, и герои разделяются...

Вступительный ролик показывает как Клэр Редфилд проникает в здание корпорации Umbrella расположенное в Париже. С первых же кадров становится видно, что Клэр серьёзно изменилась с тех пор, как произошли печально известные события, положившие конец городу Раккун-сити. Теперь Клэр напоминает настоящего суперагента, вот только несмотря ни на что, её захватывают в плен и отвозят на военную базу на затерянный в океане остров Рокфорт.
Пытаясь найти способ убраться с острова, Клэр объединяется с местным жителем, молодым человеком по имени Стив Бёрнсайд. Главным противником в этом для них становится командующий Альфред Эшфорд, полноправный владелец корпорации Umbrella. Этот не вполне нормальный человек доставит Клэр массу неприятностей. Другой злодей, известный по предыдущим частям Resident Evil Альберт Вескер, виновный в распространении T-вируса на острове, задался целью заполучить образец уникального вируса T-Вероника, который создала сестра-близнец Альфреда Эшфорда Алексия...

Сеттинг четвёртой части разворачивается в 2004 году, спустя шесть лет после событий второй части. Леон Скотт Кеннеди, правительственный агент, отправлен с миссией в Европу. Ему предстоит спасти Эшли Грэхэм, дочь Президента США, похищенную таинственным культом. Путешествие в сельскую деревушку, находящуюся в Испании, оборачивается встречей с её кровожадными жителями зараженными новым вирусом.

Джилл Валентайн и ее напарник в BSAA, Паркер Лучиани, отправлены на поиски Криса Редфилда. Последний раз Крис был замечен системой GPS на покинутом круизном лайнере. Исследуя заброшенный, но далеко не безопасный корабль, Джилл и Паркеру придется преодолеть много опасных врагов, и обнаружить новый вирус – T-Abyss.
Тем временем, Крис вместе с новым BSAA-агентом, Джессикой Шерават, пробираются через горы и обнаруживают штаб террористической организации Veltro. Агентам необходимо держаться вместе, чтобы выжить среди монстров и предотвратить террор. Но успеют ли наши герои узнать всю правду о Veltro?

Профессиональный солдат Крис Редфилд, хорошо известный игрокам по предыдущим частям Resident Evil, не оставляет надежды стереть с лица земли все следы деятельности организации, которая уже несколько десятков лет занимается разработками биологического оружия. До сих пор все исследования по созданию армии неуязвимых монстров кончались неудачами, однако безумные ученые не теряют оптимизма и продолжают проводить жестокие эксперименты на живых людях.
В поисках истины главный герой отправляется в небольшое африканское поселение и обнаруживает сотни людей, пораженных очередным экспериментальным вирусом. Бедняги изменились не только внешне, но и внутренне: преследуемые жестоким голодом, они нападают на все, что движется. При этом вирус превратил больных в идеальных убийц, сделав их тела гораздо сильнее и выносливее. И очень скоро Крису и его напарнице Шеве Аломар придется встретиться с серьезными противниками, мало напоминающими безмозглых мертвяков из предыдущих игр Resident Evil…

Прошло 10 лет после инцидента в Раккун сити. Президент Соединённых Штатов решается обнародовать информацию о случившемся, тем самым приостановить биологических террористов. Но когда он начинает мутировать, после заражения вирусом, его другу и помощнику, Леону Кеннеди, приходится решится на тяжелый поступок...
Тем временем, в Китай прибывает член Организации по борьбе с биологическим терроризмом, Крис Редфилд, где была замечена очередная вспышка биологической опасности. И всех людей объединяет только одно - страх того, что нет уже никакой надежды...
Resident Evil 6 - первая игра серии, которая объединит любимых героев серии - Криса и Леона. К ним присоединятся новые персонажи, которые помогут противостоять мировому злу.