Modern Warfare 3 начинается там, где закончилась Modern Warfare 2: Соединенные штаты осаждены русскими войсками, ультранационалист Владимир Макаров на свободе, капитан Джон "Soap" Мактавиш и капитан Джон Прайс раненые бегут с русским информатором Николаем.
Убегая у убежищу в Дхарамсале, Индии, Прайс и Соуп подвергаются атаке силами Макарова. В этой перестрелке игрокам предстоит взять на себя роль Юрия, который работает на Николая. Их убежище небезопасно и они покидают район на вертолете.

Затем создатели игры переносят нас на Манхэттен , где начинается Российское наступление на город при поддержке флота, который базируется на реке Гудзон. (Похоже, известный USS Intrepid может быть уничтожен.) США призывает в бой отряд Дельта, который должен помочь отразить нападение. Игроки берут на себя роль Фроста - оперативника отряда Дельта. Цель отряда - уничтожить глушитель радиопереговоров на верхней части Нью-Йоркской фондовой биржи, чтобы дать силам США возможность контратаковать.
После выполнения миссии, отряд Дельта покидает город на Блэкхоуках, попутно расстреливая врагов. Они прилетают в гавань, где они должны проникнуть на подводную лодку, координирующую атаку, и вывести ее из строя.
После завершения миссии в Нью-Йорке события игры уносятся на пол года вперед. Теперь игрок управляет русским агентом, который должен защищать президента России во время подписания мирного договора с США. Самолет подвергается нападению угонщиков, который пытаются похитить президента и его дочь. Дочери удается бежать, а президент захвачен в заложники. Макаров получает у президента коды запуска и начинает новую атаку на США.
Игра возвращает нас к Соупу, Прайсу и Юрию. В настоящее они ищут следы Макарова в Африке. Они встречаются с местными южноафриканскими торговцами оружием. Торговцы рассказывают им, что Макаров собирается купить у местных химическое оружие. Группа отправляется в Сьерра-Леоне для кражи оружия у африканских торговцев оружием.

Далее игрокам предстоит взять на себя роль оперативника SAS, который, вместе со своим отрядом, должен предотвратить поставку оружия массового поражения в Лондон. Начинается бой и оперативникам приходится отступать через Лондонское метро. Миссия завершается взрывом грузовиков с химическим оружием и распылением ядовитого газа перед зданием парламента.
Ряд других европейских городов и военных баз подвергается похожим атакам. Это позволяет России нанести серию быстрых атак по всему континенту.
Прайс понимает, что торговец оружием его одурачил и спрятался в Сомали. Прайс отправляется туда, чтобы допросить его, и узнает, что правая рука Макарова, человек с кличкой Волк, скрывается в Париже.
Далее игрока переносит в Гамбург, Германия, где ему предстоит взять на себя роль экипажа танка США.
Когда Гамбург потерян, игра возвращает нас к Прайсу и его команде. Мы застаем их в Париже и принимаем управление Фростом, который, с помощью французского спецназа, нападает на убежище Волка в катакомбах города. Дальше игрок берет на себя роль стрелка АС-130, для поддержки Фроста на земле.
После захвата и допроса Волка, Фтрост узнает, что у Макарова назначена встреча в отеле в Праге. Дальше игрок управляет Юрием. Он вместе с Соупом пробирается в захваченный русскими город и устраивает засаду на Макарова в колокольне церкви. Макаров как-то узнает про засаду и избегает ее. Соуп, Прайс и Юрий должны выбираться из города с боем.

Юрий приводит команду к одной из штаб-квартир Макарова в чешских горах и ищет улики против Макарова. Они обнаруживает, что Макаров держит в заложниках русского президента и пытается получить от него коды. Также они узнают, что Макаров знает, где прячется дочь президента. Юрий, Соуп и Прайс отправляются в Берлин, чтобы предотвратить похищение. Играя за Фроста, игроки должны найти дочь президента и защитить ее. Дочь президента России захватывают и увозят.
Дальше Фрост оказывается в Кремле, где специальная группа оперативников атакует террористов и освобождает заложников. Макаров снова сбегает.
Заключительная миссия игры происходит в Дубае, где Юрий, Прайс и Сэндмен нападают на хорошо охраняемый отель, находят Макарова и, наконец, убивают его.
Возможно так же, что будет уровень-эпилог, в котором будет показано падение Вашингтона.