Начинающаяся в 2014году, через пять лет после "Манхеттеновского инцидента" (события Plant chapter в Metal Gear Solid 2) Metal Gear Solid 4 обрисовывает нам мир, в котором военное вмешательство на территорию других стран становится обыденным явлением, показывая потребность в приватных военных компаниях (private military companies (PMCs)). Пять самых больших PMCs являются во владении одной материнской компанией названой Внешние Небеса, и главой которой является Ликвид Оцелот (Liquid Ocelot), чьими намерениями является создание изменённой мечты Биг Босса, названной "Внешние Небеса". Собирая модернизированную армию, которая в состоянии соперничать с армией США, Ликвид готовит массирование вторжение против "Патриотов". И для того чтобы подготовится к нему, Ликвид пытается украсть революционную систему, способную контролировать наномашины в каждом теле солдат PMC, названную "SOP" ("Sons Of the Patriots" system - Сыновья Патриотов) (Правительство США требовало после "Манхэттеновского инцедента", чтоб каждому солдату под управлением PMC было введено SOP) Наномашины солдат являются машинами третьего поколения, которое базируется на первом поколении наномашин, которые были в вирусе ФОКСДАЙ. Ликвид в последствии похитил самого первого создателя наномашин, Наоми Ханте Снейк"р (Naomi Hunter), чтоб узнать как вся система SOP работает. Мир снова на пороге кризиса, в месте со Солидом Снейком (теперь под кодовым именем "старый(Old Snake)), который катастрофически быстро стареет, и с помощью Отакона, Дребина (Drebin)(Таинственный дилер оружием, который может менять ID подписи на оружии солдат), Фоксхаунд Rat Patrol Team 01 (под командованием Мерил Сильвербург, и действующим под контролем Армии США) и Райдена (который теперь киборг) отослан в Саудовскую Арабию, своим бывшим командиром Роем Кемпбелом (который теперь работает на ООН), чтобы ликвидировать Ликвида. Это будет последняя миссия Снейка.